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COVID-19与生化临床特征

COVID-19与生化临床特征

2020-05-22作者:admin赞:0

COVID-19是由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的一种新出现的呼吸系统疾病,已成为大流行病。本文大概梳理了SARS-CoV-2与宿主细胞的生命周期和不同人群的COVID-19的生化临床特征。

图1:SARS-CoV-2示意图[1]

SARS-CoV-2与宿主细胞的生命周期

血管紧张素转换酶2 (ACE2)是SARS-CoV[19]和SARS-CoV-2的主要受体之一[2]。ACE2广泛表达于呼吸道、心脏、肾脏、肠道、大脑神经元、血管内皮、免疫细胞、肾小管和胰腺[3,4]。

图2:SARS-CoV-2和SARS-CoV有着相同的细胞附着因子(ACE2)和细胞蛋白酶TMPRSS2的激活[1]

SARS-CoV-2在宿主细胞的生命周期开始于S蛋白与细胞受体ACE2的结合。受体结合后,S蛋白构象改变,通过内吞途径促进病毒包膜与细胞膜融合。然后SARS-CoV-2释放基因组RNA进入宿主细胞。基因组RNA被翻译成病毒复制酶多聚蛋白pp1a和1ab,然后被病毒蛋白酶裂解成小产物。该聚合酶通过不连续转录产生一系列的亚基因组mRNA,并最终翻译成相关的病毒蛋白。病毒蛋白和基因组RNA随后在内质网和高尔基体中组装成病毒粒子,然后通过囊泡运输并释放出细胞[5]。

图3:SARS-CoV-2在宿主细胞的生命周期

SARS-CoV-2通过与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合进入靶细胞[6],复制后感 染上呼吸道和肺组织细胞,随后患者开始出现临床症状和体征。

COVID-19的临床症状和生化指标变化

大多数新冠肺炎患者会出现发热或咳嗽的症状,1/3患者出现气促。其他症状包括肌肉酸痛、头痛、意识障碍、胸痛和腹泻。部分患者出现器官功能损害,包括ARDS、急性呼吸衰竭、急性肾损伤、感染性休克[7]。

图4:由COVID-19感染引起的全身和呼吸系统疾病[8]

实验室检查指标显示,大多数严重COVID-19的患者表现出血清促炎细胞因子水平显著升高,包括以IL-6、IL-1β、IL2、IL-8、IL-7、CSF、GM-CSF、IP10、MCP1、CCL3和TNF为特征的细胞因子风暴[9-12]。高水平的促炎性细胞因子可能导致心脏、肝脏和肾脏的休克和组织损伤,以及呼吸衰竭或多器官衰竭[13]。9%患者体内白细胞计数低于正常范围,38%患者表现为中性粒细胞总数升高。许多患者的淋巴细胞和血红蛋白低于正常范围。许多患者还出现心肌酶谱异常,发现肌酸激酶(CK)升高,乳酸脱氢酶(LDH)升高。部分患者出现不同程度肝功能异常,表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。部分患者还出现不同程度的肾功能损害,表现为血尿素氮(BUN)或血清肌酐(Cr)升高[7]。

大多数COVID-19患者表现出轻度至中度症状,但约15%进展为严重的肺炎,约5%最终发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血型休克和多器官功能衰竭[13]。有部分患者有心脑血管疾病、内分泌系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、恶性肿瘤和神经系统疾病等慢性基础疾病[7]。

治疗COVID-19应特别关注患者的基础性疾病和多器官损害

文献报道COVID-19以病毒性肺炎为特征性表现,如发热、乏力、干咳及淋巴细胞减少等。然而很多病情严重的老年患者都伴有基础性疾病,例如心脏病、肝脏疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤等 [14-16]。这些病情严重的老年患者往往最终会死于基础性疾病,因此需要准确评估伴有基础疾病的COVID-19患者。

COVID-19除了导致肺炎,还会损伤心脏、肝脏、肾脏等多个脏器,以及血液系统、免疫系统等多个系统[14-16],最终导致患者死于多器官功能衰竭、休克、急性呼吸窘迫综合征、心脏衰竭、心律失常以及肾功能衰竭[16, 17]。所以,在治疗COVID-19时,应始终关注潜在的多器官损害并予以保护和预防[18]。

对COVID-19重症患者进行分类,有助于根据病情对不同的患者进行个体化评估,以及提供更加切实有效的个体化治疗。

COVID-19与肝损伤

文献数据表明:12%的COVID-19患者具有肝脏基础疾病,14%-53%的进展期COVID-19患者,丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高。1.8%的COVID-19患者在住院期间碱性磷酸酶(ALP)水平升高。严重的COVID-19患者的肝功能异常发生率更高[19]。

COVID-19感染者肝损伤的直接原因可能是病毒感染了肝脏细胞。约2%-10%的COVID-19患者出现腹泻症状,在其粪便和血液样本中检测到SARS-CoV-2的核酸[20],这一发现提示病毒可能通过消化道或血液循环侵袭肝脏。

谷氨酰转肽酶(GGT)是一种诊断胆管细胞损伤的生物标志物,COVID-19患者住院期间有部分患者出现GGT升高现象。文献表明,ACE2在胆管细胞上高表达[21],这提示SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性的胆管细胞结合,从而导致肝功能失调。

患有晚期肝脏疾病,特别是年长且存在其他合并症的患者,他们的免疫功能愈发低下。这些存在基础病的患者在感染COVID-19后需要密集监测临床指标,或针对患者情况制定个性化治疗方案。后续研究中需要对COVID-19感染导致肝脏损伤的原因,及肝脏相关并发症对COVID-19治疗效果及预后的影响多加关注。

COVID-19与腹泻

目前,虽然COVID-19感染者腹泻发病的具体机制尚不完全清楚,但病毒感染可能引起肠道通透性改变,导致肠细胞吸收不良[22]。肠道ACE2参与了饮食氨基酸的摄取,调节抗菌肽的表达,促进肠道菌群的稳态[23]。小鼠模型显示,ACE2的改变与结肠炎有关,这表明病毒活动可能导致酶的改变,增加肠道炎症和腹泻的易感性[23]。需要进一步的研究来阐明这些病毒感染中潜在的腹泻机制,并确定呼吸道和胃肠道症状之间的相关性。

动物模型显示,血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧张素受体抑制与循环中ACE2水平的增加有关[24]。基于腹泻的发病机制和ACE2的关键作用,应该研究ACE或血管紧张素受体阻滞剂(AR)的使用,特别是在老年人或心血管患者中,因为它可能导致更高的发展为COVID-19腹泻的风险[25]。重要的是,这一假设尚未得到证实,需要进一步的研究来证明ACE/AR抑制剂的使用是否是一种COVID-19的危险因素[26]。

总之,腹泻的存在应引起对可能的SARS-CoV-2感染的怀疑,并应进行调查,以便对COVID-19做出早期诊断。

COVID-19与糖尿病

关于COVID-19患者的糖代谢和并发糖尿病急性并发症(如酮症酸中毒)的资料很少。糖尿病患者感染SARS-CoV-2可能引发更高的应激状态,释放更多的高血糖激素,如糖皮质激素和儿茶酚胺,导致血糖水平升高和血糖异常变异[27]。另一方面,武汉的一项回顾性研究报道,大约10%的老年2型糖尿病(T2DM)和COVID-19的患者至少有一次低血糖(< 3.9 mmol/L) [28]。低血糖已被证明可以动员促炎单核细胞并增加血小板反应活性,从而导致糖尿病患者更高的心血管疾病死亡率[29]。然而,炎症和免疫反应究竟是如何在这些患者中发生的,以及高血糖或低血糖是否会改变SARS-CoV-2的毒性,或病毒本身是否会干扰胰岛素分泌或血糖控制,仍然是一个很大的未知数。此外,常规糖尿病药物治疗对COVID-19结局的影响,以及COVID-19对血糖调节的治疗方法仍未明确。

COVID-19最严重和致命的病例发生在老年人或潜在共病患者中,特别是心血管病、糖尿病、慢性肝和肾脏疾病、高血压和癌症[30-33]。COVID-19最常见的心血管代谢共病为高血压和心脏血管疾病,其次是糖尿病[34]。糖尿病是一种慢性炎症,由病原体反应引起的多种代谢和血管异常造成 [35]。高血糖和胰岛素抵抗除了刺激介导组织炎症的粘附分子的产生外,还会促进糖基化终产物(AGEs)和促炎细胞因子、氧化应激的合成[36,37]。这一炎症过程可能构成了导致更高感染倾向的潜在机制,而糖尿病患者的预后更差[35]。

糖尿病和其他并发症是COVID-19患者发病率和死亡率的重要预测因素。迫切需要进行进一步的研究,以便更好地了解人群间遗传倾向的潜在差异、COVID-19与糖尿病之间关联的潜在病理生理机制及其临床管理。

妊娠期SARS-CoV-2感染的临床特征

文献报道,9 例处于处于妊娠晚期的SARS-CoV-2患者,其中,有7名患者出现发烧症状、咳嗽(9名患者中的4名)、肌痛(3名)、喉咙痛(2名)和不适(2名)。SARS-CoV-2感染后出现的妊娠并发症包括胎儿窘迫和胎膜早破。9例患者中有5例淋巴细胞减少(< 1.0*109个/ L), 3例患者ALT和AST升高,其中1例ALT水平高达2093 U/L,AST水平高达1263 U/L[38]。

所有9名患者在妊娠晚期都进行了剖腹产。截至2020年2月4日,所有患者均未出现严重的COVID-19肺炎或死亡,未见新生儿窒息。对6名患者的羊水、脐带血、新生儿咽喉拭子和母乳样本进行了SARS-CoV-2检测,所有样本的病毒检测结果均为阴性[38]。

妊娠晚期 COVID-19 患者的临床特征与非妊娠期成人患者相似。从这些有限的病例中,未发现妊娠晚期 SARS-CoV-2 感染可导致垂直传播进而引起宫内感染的证据。

死亡病例临床特征

死亡患者常见的并发症有:急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、急性心脏损伤、心力衰竭、碱中毒、高钾血症、急性肾损伤、低氧性脑病;其中急性心脏损伤、心力衰竭更为常见。急性呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭、败血症、急性心脏损伤和心力衰竭是COVID-19加重期最常见的关键并发症[39]。

最初的临床实验室调查包括完整的血细胞计数、血清生化测试(包括肝肾功能、肌酸激酶、乳酸脱氢酶和电解质)、凝血功能和细胞因子测试。

死亡患者中的谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酐(Cr)、总胆红素(TBil)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(γ-GT)、血尿素氮(BUN)、钾(K)、甘油三酯(TG)、肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)浓度明显高于康复者。死亡患者的白蛋白(ALB)浓度明显低于康复患者[39]。

某些COVID-19患者,特别是高龄和高血压患者,在入院时病情危急,发病后两至三周内病情迅速恶化至死亡。SARS-CoV-2感染可引起肺部和全身炎症,导致高危人群多器官功能障碍。除了急性呼吸窘迫综合征和I型呼吸衰竭外,急性心脏损伤和心力衰竭也可能导致与高死亡率相关的危重状态,这突出了对此类患者进行早期心脏监测和支持性护理的重要性。

COVID-19患者血清代谢组学的特征

在COVID-19患者中发现了373和204个代谢物的丰度存在差异,且在代谢组学数据中发现代谢物的变化与疾病严重程度相关,有82种代谢物参与了补体系统激活、巨噬细胞功能和血小板损伤的生物过程[40]。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是许多细胞氧化还原反应中的辅助因子,可通过犬尿氨酸途径由色氨酸合成,并作为巨噬细胞效应的反应开关[41]。葡萄糖(Glu)、葡萄糖醛酸盐、胆红素降解产物和四种胆汁酸衍生物的升高提示了肝脏解毒受到抑制[42]。血管细胞粘附蛋白1(VCAM-1)通过刺激活性氧(ROS)的产生来帮助调节白细胞的跨内皮迁移。作为VCAM-1依赖性细胞活动的抗氧化剂和抑制剂[43],在代谢数据中胆红素浓度下降。甘油磷脂、鞘磷脂和脂肪酸被报道在包膜病毒的早期发展中起重要作用[44]。

图5:血清中分子的变化及可能为治疗严重COVID-19患者提供重要的诊断标志物或治 疗靶点[40]。

COVID-19患者血清的分子变化,使我们有可能为重症患者提出新的治疗策略[40]。

通过上述的介绍,希望能给科研工作者对COVID-19的了解有一点点的帮助。

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