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文献解读丨Elabscience助力客户发表“pTau蛋白异常聚集破坏成年海马神经发生新机制”研究成果

Source: Elabscience®Published: 2020-11-20

华中科技大学同济医学院王建枝教授团队最新研究发现中间能神经元内Tau蛋白聚集抑制了海马DG区局部神经环路内GABA能信号的传递,导致神经元新生减少,从而破坏成年海马神经发生。而增强GABA能信号传导,可促进AD模型鼠内源性的海马神经元新生,并改善其认知功能。这为干预海马GABA能神经元调控海马神经新生在AD细胞疗法提供了理论基础。

基本信息:

题目:Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission

中文题目:中间神经元磷酸化tau蛋白积累通过抑制GABA能信号传递损害成年海马神经元发生

期刊:Cell Stem Cell

IF:20.86(2019)

第一作者单位:华中科技大学

通讯作者单位:华中科技大学

使用Elabscience产品:

产品货号

应用

检测靶标

种属

测定样本

E-EL-H0542

ELISA

β淀粉样蛋白1-40(Aβ1-40)

小鼠

海马组织

E-EL-H0543c

ELISA

β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)

小鼠

海马组织


研究背景:

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种与年龄相关的慢性中枢神经退行性疾病,是痴呆症最常见的形式, 在老年人中发病率高。 AD主要的病理特征包括淀粉样蛋白聚集形成的老年斑(Senile plaques, SPs)Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结 (Neurofibrillary tangles, NFTs)以及大量神经元丢失。众多研究已经证明靶向β-淀粉样蛋白()和Tau能够有效抑制和治疗AD

海马是大脑中与学习记忆密切相关的结构,同时也是成年海马神经发生(Adult hippocampal neurogenesis, AHN)的重要区域。在AD患者脑中,存在着大量神经元死亡和突触丢失的现象。基于此,有研究通过促进海马神经新生或体外移植干细胞来修复或重建AD患者脑部退变的神经网络,这为预防和治疗AD带来了新希望。

鉴于GABA能信号传递在维持神经干细胞(Neural stem cellsNSCs)静止和塑造AHN中起重要作用,推测Tau蛋白的积累,尤其是在GABA能级中间神经元中,通过调控抑制GABA能级传递和破坏海马神经源性神经网络动力学而导致AD患者脑中AHN损伤。

实验结果:

1.研究发现,p-Tau蛋白在AD患者及AD小鼠模型海马DG区域GABA神经元大量聚集

2.海马DG区GABA能中间神经元过表达hTau导致成年海马神经发生(AHN)缺陷

3.GABA能中间神经元特异性过表达hTau导致神经干细胞源性的星形胶质细胞增生增多

4.通过蛋白组学分析发现,中间能神经元过表达hTau导致蛋白表达或磷酸化变化显著,GABA能中间神经元hTau过表达破坏突触传递,诱导局部神经网络过度激活

5.中间神经元hTau蛋白聚积诱导的GABA能信号传递受阻和神经网络过度激活是造成AHN缺陷的主要原因,而借助化学方法抑制局部兴奋性神经元的活动可一定程度改善这一缺陷

6.进一步研究表明,利用GABA受体激动剂THIP能显著改善AHN缺陷,皮下注射THIP至AD模型鼠中也发现GABA能神经信号传导显著增强,并促进内源性海马神经元新生



结论和创新:

1. 研究发现,AD患者和AD模型小鼠海马DG区GABA神经元pTau蛋白大量聚集

2. 中间神经元过表达tau蛋白抑制GABA神经信号传递和局部神经元回路,促进星形胶质细胞增生,从而破坏海马神经发生

3. 研究还发现通过化学遗传抑制兴奋性神经元或借助受体激活剂(THIP)增强GABA能信号传导,可促进AD模型鼠内源性的海马神经元新生,缓解AHN缺陷并改善其认知功能

4. 这项研究不仅创新性揭示AD患者脑内失衡的微环境的生物学机制,同时,也给出了AD细胞治疗新策略:移植人工指定分化方向的神经前体细胞并在干细胞移植的同时辅以一些能够

调节神经突触传递效能(如THIP)或具有神经营养功能(如BDNF)的药物,可能获得到更好的治疗效果。

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