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细胞因子专题 | 生长因子知多少?

Source: Elabscience®Published: 2023-12-26

上期内容给大家介绍了《细胞因子丨趋化因子知多少?》(点击查看推文) ,重点解析了趋化因子的种类及其生物学功能。本期重点介绍另一种重要的细胞因子——生长因子。

生长因子(Growth Factor是具有刺激细胞生长活性的细胞因子,是一类通过与特异性的、高亲和性的细胞膜受体结合,调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类物质。生长因子存在于血小板和各种成体与胚胎组织及大多数培养细胞中,对不同种类细胞具有一定的专一性。

生长因子的分类

生长因子的种类众多,主要有表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGFα和TGFβ)、成纤维细胞生长因子(αFGF、βFGF)、类胰岛素生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、促红细胞生长素(EPO)、肝细胞生长因子(HGF)、集落刺激因子(CSF)等。

生长因子种类

产生细胞

功能

表皮生长因子(EGF)

血小板成纤维细胞、巨噬细胞、角质形成细胞

促进表皮与上皮细胞生长

转化生长因子α(TGFα)

血小板巨噬细胞、角质形成细胞

促进表皮与上皮细胞生长

转化生长因子β(TGFβ)

血小板成纤维细胞、巨噬细胞、角质形成细胞

对某些细胞有促进剂抑制作用

成纤维细胞生长因子(FGF)

成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞

促进间充质细胞、软骨细胞和成骨细胞的有丝分裂

类胰岛素生长因子(IGF)

成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肝细胞

促进硫酸盐进入软骨组织并促进软骨细胞分裂,对多种组织细胞起胰岛素样作用

神经生长因子(NGF)

内分泌细胞

调节多种细胞生长

血小板来源生长因子(PDGF)

血小板成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞

促进间质及胶质细胞生长

促红细胞生长素(EPO)

肾脏远曲小管细胞、肾皮质、内皮细胞

刺激骨髓红细胞的发育和成熟

肝细胞生长因子(HGF

间质细胞

刺激肝细胞分化、再生

1 表皮生长因子(EGF)

EGF是一种由53个氨基酸残基组成的耐热单链低分子多肽,无糖基部位,非常稳定,耐热耐酸,广泛存在于体液和多种腺体中,主要由颌下腺、十二指肠合成。EGF与靶细胞上的受体特异性识别结合后,促进受体二聚化并使细胞质位点磷酸化,最终在体内外对多种组织细胞有强烈的促分裂作用。EGF家族成员目前发现有6种,除表皮生长因子(EGF),另外还有转化生长因子α(TGF-α),双向调节蛋白(AR),β-细胞素(BTC),肝素结合EGF样生长因子(HBEGF)和表皮调节素(EPR)。

表皮生长因子结构示意图

图1.表皮生长因子结构示意图

2 转化生长因子(TGF)

TGF是一种细胞质内由氨基酸组成的蛋白质,包括两类多肽类生长因子,转化生长因子-α(TGF-α)和转化生长因子-β(TGF-β)。TGF-α是由巨噬细胞,脑细胞和表皮细胞产生,可诱导上皮发育。TGF-β是一种多功能蛋白质,由成骨细胞和软骨细胞合成,通过与细胞膜表面特异性受体结合发挥生物学作用,调节成骨细胞增殖、分化。TGF-β对破骨细胞具有促进和抑制的双向作用,与骨细胞外基质代谢有关,并能够促进软骨细胞的生成。

转化生长因子-β分子结构示意图

图2.转化生长因子-β分子结构示意图

3 成纤维细胞生长因子(FGF)

FGF是一类由垂体和下丘脑分泌的多肽生长因子,以肝素/硫酸肝素作为辅助因子与其受体结合从而发挥作用,FGF对成纤维细胞有促分裂作用,可通过参与调节细胞增殖、迁移、分化和凋亡在胚胎的发育和维持机体稳定中发挥重要作用。FGF有酸性(αFGF)和碱性(βFGF)两种。其中αFGF仅分布于神经组织,βFGF普遍存在于多种组织,如脑垂体、视网膜、肾上腺、胎盘、前列腺、免疫组织系统和各种肿瘤细胞中,以垂体中含量最大。

成纤维细胞生长因子-2 3D结构图

图3.成纤维细胞生长因子-2 3D结构图

4 类胰岛素生长因子(IGF)

IGF是一种受生长激素(GH)调节的单链多肽,由70个氨基酸组成,分子量为7649 Da,结构有45%与胰岛素相似。可由肝、肾、肺、心、脑和肠等组织产生,其中大部分在肝脏合成,再释放入血液中作用于靶细胞,以达到促进生长、调节代谢的作用。IGF有IGF-1和IGF-2两种,IGF-2,主要对胎儿的生长起作用,而IGF-1是AKT信号转导途径中的一种有效天然激活剂、细胞生长和增殖的刺激因子、细胞程序性死亡的有效抑制因子。

类胰岛素生长因子结构示意图

图4.类胰岛素生长因子结构示意图

5 神经生长因子(NGF)

NGF是最早发现和最典型的神经营养因子,同时也是影响神经系统最重要的生物活性分子之一,其包含α、β、γ三个亚基组成,其中β亚基(β-NGF)是唯一具有生物学活性的亚基。β亚单位通过非共价键结合而构成活性二聚体,其中,六个半胱氨酸残基之间由二硫键相连,若二硫键结构不正确,NGF将丧失其生物活性。NGF的表达水平通常在慢性神经系统疾病中增加,NGF与其受体TrkA结合激活TrkA细胞内结构域激酶和下游信号通路的磷酸化,导致神经递质的产生和异位放电,从而致使了疼痛的产生。

神经生长因子结构示意图

图5.神经生长因子结构示意图

6 血小板来源生长因子(PDGF)

PDGF是一种刺激组织细胞增长的肽类调节因子,由细胞分泌,生理状态下存在于血小板α颗粒内,当血液凝固时由崩解的血小板激活释放出来。其家族成员包含PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D。该家族基因编码了4种同源二聚体(PDGFR-AA、PDGFR -BB、PDGFR -CC、PDGFR -DD)和1种异源二聚体(PDGFR -AB)。PDGF须与细胞膜上相应的受体PDGFR结合才能发挥其生物学效应,研究发现,PDGF通过磷酸化激活PDGFR,启动PDGF/PDGFR信号通路来发挥其相应的生物学作用。

PDGF-BB单体结构示意图

图6.PDGF-BB单体结构示意图

7 促红细胞生长素(EPO)

EPO是体内一种分子量为30.4 kDa的酸性蛋白质,由肾脏分泌,具有疏水性、热稳定性,且不受PH值的变化所影响的特点,与促红细胞生长素受体结合共同作用,促进红细胞生成、骨细胞髓红系祖细胞生长 、促进血管生成等过程

促红细胞生长素结构示意图

图7.促红细胞生长素结构示意图

8 肝细胞生长因子(HGF)

HGF是一种干细胞来源的生长因子,其结构实质是含728个氨基酸的肝素结合糖蛋白,它来自间质细胞,存在于动物和人体内多种组织和细胞中,以旁分泌方式作用于邻近细胞,与细胞表面的受体结合并激活酪氨酸激酶活性,从而发挥其较强的促有丝分裂、诱导血管生成等生物学作用

肝细胞生长因子结构示意图

图8.肝细胞生长因子结构示意图

二 生长因子的应用

1 肺血管重塑

肺血管重构在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺功能正常的重度吸烟者中常见,生长因子能促进肺血管重塑,如VEGF,PDGF,EGF。

2 伤口愈合

生长因子是调节细胞对伤口愈合过程反应的内源性信号分子,其通过分泌方式与受体结合,激活细胞机制,促进伤口愈合,包括PDGF,VEGF,FGF,EGF,TGF-β,GM-CSF[1]

3 软骨修复

生长因子可以刺激细胞分裂、生长和分化,在关节软骨中,通过调节局部微环境,多种生长因子协同调节关节软骨的发育和体内平衡[2]。TGF-β超家族、FGF超家族、IGF-1和PDGF的成员都被研究作为软骨损伤和早期关节炎管理中可能的治疗手段。

4 对肝脏再生的调节作用

肝脏在调节全身代谢和复合解毒中起中心作用,生长因子在再生肝脏细胞的活化、增殖、迁移、分化和存活中起作用,能在损伤部位表达或通过循环系统到达肝脏,与此相关的生长因子有TNF-α、TNF-β、HGF、EGF、FGF、VEGF、IGF[3]

以上分享给大家的关于生长因子的相关知识。

参考文献:

1. Yamakawa S, Hayashida K. Advances in surgical applications of growth factors for wound healing[J]. Burns & trauma, 2019, 7: s41038-019-0148-1.

2. Fortier L A, Barker J U, Strauss E J, et al. The role of growth factors in cartilage repair[J]. Clinical Orthopaedics and Related Research®, 2011, 469: 2706-2715.

3. Böhm F, Köhler U A, Speicher T, et al. Regulation of liver regeneration by growth factors and cytokines[J]. EMBO molecular medicine, 2010, 2(8): 294-305.


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