靶标解读|NPC1：三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的新希望

乳腺癌是一类由于基因、激素紊乱等原因导致乳腺组织发生癌变的恶性肿瘤，在现有临床研究中，该病的发病率在逐年升高。通过cDNA微阵列技术将乳腺癌分为4种亚型：乳腺腔面型、人类表皮生长因子受体2（Her-2）过表达型、基底样型（BLBC）和正常细胞样型。

三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer,TNBC）的概念于2005年被首次提出，它是乳腺癌中的一种特殊免疫组织化学亚型，被定义为一种雌激素（ER）、孕酮（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）表达阴性的乳腺癌。

TNBC的临床、病理学特点主要包括发病年龄早、肿瘤体积大、病理等级高，较其他类型的乳腺癌更容易发生骨转移和内脏转移，尤其是肺和脑转移。

流行病学数据显示，TNBC发病人群年轻化，通常在40岁以下，且多为绝经前年轻女性，约占所有乳腺癌患者的15%~20%。相较于其他亚型乳腺癌，TNBC患者的预后较差，诊断后40年内死亡率为5%，且转移率较高，约46%的患者会有远处转移。TNBC的远处转移通常在诊断后第三年发生，转移后的中位生存时间仅为13.3个月，复发率高达25%。TNBC患者的平均复发时间为19~40个月，远低于非TNBC患者的35~67个月。此外，TNBC复发后3个月内的死亡率高达75%。

由于其特殊的分子表型，TNBC对内分泌治疗或分子靶向治疗不敏感。因此，化疗是主要的全身治疗手段，然而，常规术后辅助放疗和化疗的疗效有限，往往无法阻止肿瘤的复发。因此，针对TNBC的新型治疗方案和靶点的研发显得尤为迫切，以期改善患者的预后和生活质量。

通过对大量TNBC患者样本中不同基因表达水平的聚类分析,研究人员对高度异质TNBC进行了准确的分子分类。

图1. TNBC分子类型的分类进展

TNBC通常至少经历部分上皮-间充质转移（EMT）来促进转移。识别与EMT相关的特征可能是这种侵袭性乳腺癌亚型的治疗弱点。Kathleen I. O’Neill研究团队揭示了NPC1（编码溶酶体胆固醇转运体尼曼-匹克C1型）在TNBC中的重要作用。研究发现，与雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌相比，NPC1在TNBC中的表达水平更高，尤其是在高级别疾病中。这一发现表明NPC1可能在TNBC的发展和转移中扮演关键角色。

进一步的研究发现，NPC1被microRNA-200c（miR-200c）直接靶向，后者是一种有效的EMT抑制因子，为其在乳腺癌亚型中的差异表达提供了一种机制。TNBC中NPC1的沉默导致胆固醇填充溶酶体的积累，并导致软琼脂生长和侵袭能力下降。相反，在ER+细胞系中过表达NPC1会增加软琼脂的侵袭和生长。此外，研究发现TNBC细胞系属于胆固醇营养缺陷细胞系，但它们并不完全依赖于NPC1来提供足够的胆固醇供应。 NPC1的沉默导致线粒体功能和形态的改变，抑制mTOR信号传导途径并导致自噬体的积累。研究还探索了NPC1作为治疗靶点的潜力，发现一种名为U18666A的小分子抑制剂可以降低TNBC细胞系的增殖，并且与化疗药物紫杉醇联合使用时表现出协同效应。综上所述，这项研究表明NPC1在促进TNBC的侵袭性特征中起着重要作用，并且确定了NPC1作为一个潜在的治疗靶点。未来的研究可能会集中在开发针对NPC1的特异性抑制剂，以及探索如何通过调节miR-200c的表达来间接抑制NPC1，从而为TNBC患者提供新的治疗策略。

图2. NPC1在TNBC中具有单独或联合化疗的治疗潜力