靶标解读丨多功能细胞因子 IL-6
Source: Elabscience®Published: 2024-02-07
上期内容，给大家带了新的专题内容《靶标解读丨促炎细胞因子 IL-1β》（点击查看推文），重点介绍了IL-1β的来源、功能活性及其介导的信号通路和在临床上的应用等。本期推文，小E将给大家分享另一种重要的多功能细胞因子——IL-6。
白细胞介素-6（Interleukin-6，简称IL-6）是一种由免疫系统细胞产生的蛋白质分子，属于细胞因子（Cytokine）家族的一员。IL-6在免疫系统、炎症反应和体内平衡调节中起着重要作用，同时也参与了多种生理和病理过程。
图1. IL-6在免疫、炎症和疾病中的作用[1]
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免疫调节：IL-6在免疫系统中起着重要的调节作用，它能够刺激白细胞（包括B细胞、T细胞和巨噬细胞）的增殖和分化，尤其是B细胞的活化，从而促进抗体产生。
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炎症反应：IL-6作为典型的炎症介质，它在感染、组织损伤和炎症过程中产生并释放，从而参与调控各类炎症反应（发热、疼痛、红肿和局部白细胞的移动）。而在某些情况下，IL-6也会起到抗炎的作用。
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体内平衡：IL-6还参与了体内的平衡调节，包括脂质代谢、红细胞生成和神经系统功能。它可以影响机体的代谢和生理状态，例如它可以促进肝脏释放葡萄糖，提高血糖水平，以满足机体在应激情况下的能量需求。
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疾病关联：异常活跃的IL-6与多种疾病和病理情况有关，包括慢性炎症性疾病、自身免疫疾病、癌症和心血管疾病。因此，IL-6被认为是炎症性和免疫相关疾病的治疗靶点。
总之，IL-6是一个多功能的细胞因子，参与了免疫调节、炎症反应、应激响应和体内平衡调节等多个生理和病理过程。它在维护机体的平衡和应对外界威胁方面具有重要作用。然而，过度或不适当的IL-6活性可能会导致疾病发展，因此对其作用方式的深入理解对于疾病的研究和治疗具有重要意义。
图2. IL-6相关信号通路[2]
白细胞介素-6（IL-6）在免疫调节、炎症反应、应激响应和体内平衡中参与了多个信号通路。
①JAK-STAT通路
是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的生长、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
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IL-6与其受体复合物（包括IL-6受体和gp130）结合，导致受体的聚集；
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这会激活Janus激酶（JAK），JAK磷酸化gp130和其他细胞内JAK蛋白；
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磷酸化的gp130允许STAT蛋白结合并磷酸化，形成磷酸化的STAT二聚体；
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磷酸化的STAT二聚体进入细胞核，与DNA结合并调控基因表达，影响细胞的功能，包括免疫细胞的活化。
②Ras-MAPK通路
该通路通常与细胞增殖和炎症反应相关。
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IL-6信号可以通过激活Ras蛋白来启动这个通路；
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激活的Ras激活了Raf激酶，Raf激酶进一步激活MEK（MAPK/ERK激酶激活蛋白激酶）；
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MEK最终激活ERK（外来信号调节激酶），进入细胞核并影响基因表达，从而影响细胞的增殖、存活和分化。
③PI3K-Akt通路
IL-6信号还可以通过PI3激酶（PI3K）-Akt通路传递。这个通路涉及到细胞的存活、增殖和代谢调节。
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IL-6信号通过激活PI3激酶（PI3K）来启动这个通路；
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活化的PI3K产生PI3-磷酸脂酶二酮（PIP3），从而激活Akt蛋白；
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激活的Akt影响多个细胞功能，包括细胞生存、增殖和代谢。
④SOCS通路
IL-6信号还可以通过一种负反馈机制——SOCS（Suppressors of Cytokine Signaling）来传递。
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IL-6信号可以诱导SOCS蛋白的表达；
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SOCS蛋白可以抑制JAK的活性，从而限制IL-6信号通路，起到负反馈调控的作用。
⑤NF-κB通路
IL-6信号有时也与核因子κB（NF-κB）通路有关。NF-κB是一个调控炎症反应和免疫应答的重要转录因子。
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IL-6信号可以激活核因子κB（NF-κB）通路；
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激活的NF-κB转移到细胞核，结合到特定基因上，导致炎症因子和其他生物活性分子的表达；
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这些效应有助于炎症反应的调控和免疫应答的调节。
⑥应激响应通路
IL-6在应激情况下发挥作用，通过激活应激响应通路，如糖皮质激素信号通路，来帮助机体应对应激情况。这包括提高血糖水平和抑制炎症反应等生理响应。
⑦体内平衡调节
IL-6还可以影响体内平衡，包括调节脂质代谢、红细胞生成和神经系统功能。这些效应通常与多种信号通路相互作用，以维持机体的内稳态。
IL-6参与的多重信号通路在免疫调节、炎症反应、应激响应和体内平衡等过程中起到关键作用。不同的通路可以影响不同的细胞功能和生物学过程，从而在机体内维持稳态和应对各种生理和病理挑战。
白细胞介素-6（IL-6）在临床中有多种应用，尤其是与免疫调节、炎症性疾病和肿瘤治疗相关的领域。
图3. 靶向IL-6信号传导的药理学方法[3]
①风湿性关节炎治疗
IL-6在类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）的治疗中有应用。药物如托珠单抗（Tocilizumab）是一种抗IL-6受体的单克隆抗体，用于减轻RA患者的关节炎症状[4]。
②炎症性肠病治疗
IL-6在炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）的治疗中也有应用。在炎症性肠病中，IL-6含量显著上升，而托珠单抗等生物制剂可以降低其含量，因此经常用于减轻这些疾病的炎症症状。
图4. IL-6在结肠炎中的作用[5]
③多发性骨髓瘤治疗
IL-6在多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）的治疗中起到作用。IL-6与多发性骨髓瘤的发展和进展有关，IL-6可以通过PD-L1的上调诱导骨髓细胞的免疫抑制特性和Arg-1表达以及ROS和NO产生，同时，IL-6能够下调抗原呈递骨髓细胞的功能，因此抑制IL-6信号通路可以是治疗策略的一部分。
图5. IL-6诱导的骨髓细胞免疫抑制[6]
④癌症治疗
IL-6与某些肿瘤的发展和转移有关，因此IL-6信号通路也成为肿瘤治疗的研究焦点。一些药物如托珠单抗，可以通过干扰IL-6通路来抑制肿瘤的生长。
⑤急性炎症反应
IL-6是急性炎症反应的一个标志性分子，其血清水平常常升高。在某些情况下，监测IL-6水平可以帮助评估炎症程度和疾病严重性，同时，减少IL-6的含量也可以作为减少炎症反应的一种方式。
⑥非酒精性脂肪性肝病
IL-6信号通路导致含有微红蛋白-223（MR-233）的外体分泌,抑制了肝细胞NLRP3炎症体的活性，导致炎症被抑制,脱皮相关的纤维化被减弱。发挥了抗炎细胞因子的作用。
图6.肌肉源性IL-6的预测NAFLD缓解模型[7]
⑦COVID-19治疗
在新冠病毒（SARS-CoV-2）感染的治疗中，IL-6抑制剂有时被用于减轻病情的炎症和细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome，CRS）。
图7.细胞因子风暴的病理机制和使用托珠单抗通过IL-6阻断治疗[3]
