靶标解读丨促炎细胞因子 IL-1β

本文将跟大家分享新主题系列——靶标解读。重点解析疾病相关的热点指标，助推疾病发生机制、防治有关研究。本期就带大家全面了解促炎细胞因子—— IL-1β。

01 IL-1β简介

白细胞介素1β（IL-1β）也称为白细胞热源、白细胞内源性介质、单核细胞因子、淋巴细胞活化因子等，人类的IL-1β是由IL-1β基因编码的细胞因子蛋白。

IL-1β最早是在1980年代被克隆出来，并很快被认为是调节炎症过程的关键因素。IL-1β是一种典型的促炎细胞因子，对宿主的感染和损伤的防御反应至关重要。其在各种的组织和细胞中表达，尤其是在淋巴器官的巨噬细胞中，包括胸腺、脾脏、淋巴结和骨髓等，肺、消化道、肝脏等非淋巴器官的组织巨噬细胞中也会表达IL-1β。

02 IL-1β的来源

IL-1β可以通过自分泌、旁分泌以及内分泌等多种方式发挥效应，所以IL-1β可作用于产生其本身的细胞或临近细胞在局部发挥作用，也可通过内分泌的方式作用于远处的靶细胞介导全身反应。然而，它无前体状态储存，极易降解，相关细胞受到炎症因子刺激后将立即启动IL-1β的基因转录，时间短促且转录产物极易被降解^[1]。

                                   图1.IL-1β的合成示意图^[2]

IL-1β是一种无生物活性的前体肽。当有激活模式识别受体（PRR）的促炎信号时，或者当IL-1α和IL-1β与IL-1受体（IL-1R）结合形成正反馈回路时，IL-1β前体（pro-IL-1β）和NLRP3被转录，翻译和合成。然后，NLRP3被巨噬细胞，ox-LDL或钾外排吞噬的胆固醇晶体激活。激活的NLRP3然后募集衔接蛋白ASC，以连接NLRP3和前半胱天冬酶-1，促进后者水解成活性半胱天冬酶-1。最后，通过半胱天冬酶-1将pro-IL-1β水解成成熟且具有活性的IL-1β（分子量约为17 KDa）。

由于IL-1β的功能广泛，其生物学活性受到严格调控。IL-1β信号受诱骗受体IL1-RII和受体拮抗剂IL1RA的负调控。有三个主要水平的控制来限制IL-1β的潜在促炎活性：

1）控制NALP3-炎症小体的合成和释放，控制IL-1β加工蛋白酶Caspase-1的激活；

2）控制膜受体；

3）调节激活的受体下游的信号转导。

03 IL-1β的信号通路

                                                                  图2.IL-1β信号转导^[4]

IL-1β的信号转导主要通过IL-1β受体相关激酶途径（IPAK途径）介导。首先IL-1β与IL-1R结合后，IL-1β，IL-1R I型（IL-1R1）和IL-1R辅助蛋白（IL-1Racp）形成异源三聚体；蛋白激酶4（IPAK4）和骨髓分化因子-88（MyD88）被活化，同时IL-1R活化蛋白激酶4自身磷酸化，IPAK1和IPAK2磷酸化，接着招募寡聚化肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF6），活化的TRAF6使有丝分裂原结合蛋白激酶MAPKKK家族活化；然后核内转录因子诱导激酶（NIK）被激活，被解除抑制的核转录因子（NF-κB）转入细胞核，调节相关基因的表达^[3]。

IL-1β信号通路被激活后，也会影响其他信号通路，如NF-κB、MAPKs、激活蛋白-1（AP-1)、JNK，p38 MAPK等，并进一步诱导相关基因表达，如IL-6，IL-8，MCP-1，COX-2，IL-1α，IL-1β等^[4]。

04 IL-1β的临床应用

相关疾病

腰痛（LBP）是一种高度普遍的慢性疾病，治疗昂贵但无法彻底治愈。在LBP的许多可能原因中，IDD是最常见的，而IL-1β加剧的炎症过程被认为是IDD期间的关键事件。研究数据表明，慢性腰痛腰椎间盘突出患者的IL-1β水平显著上调^[5,6]，调节产生椎间盘趋化因子^[7]，并诱导IL-6, IL-8和IL-17的产生[8,9]。

IL-1β在动脉粥样硬化的所有阶段均发挥作用。在病发初始阶段时，促进血管中炎症细胞的积累及其侵入血管的局部内膜；在疾病急性期，会增加急性期的反应物，形成动脉粥样硬化性血栓^[10,11]。

IL-1β与阿尔茨海默病（AD）

小胶质细胞与AD患者死后组织和AD动物模型中的淀粉样蛋白β（Aβ）斑块紧密相关；可溶性Aβ肽的识别和吞噬作用可以在体外和体内触发小胶质细胞活化，并导致随后释放促炎细胞因子和趋化因子，包括IL-1β。研究报道，在AD和AD小鼠模型患者的脑脊液和脑组织中检测到IL-1β水平升高^[12]。

IL-1β与肿瘤

IL-1β参与肿瘤的发生发展，IL-1β的过度表达可能导致肿瘤的发生，促进肿瘤的侵袭。有证据表明，IL-1β在许多实体肿瘤中表达上调，包括黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌和头颈癌，使其成为癌症治疗中的一种优秀的肿瘤生物标志物和免疫调节剂^[13]。人们已广泛证实，IL-1β在卵巢癌、肺癌和胃肠道癌的生成中上调，一般而言，这些癌症与不良预后有关。研究表明，IL-1β+3954的关键多态性是胃肠道癌症患者发生恶病质的危险因素^[14]。

05 阻断IL-1β的最新专利

目前有四种策略来阻断过量IL-1β：

1）IL-1Ra（IL-1受体拮抗剂制剂Anakinra）；

2）IL-1受体拮抗剂-IL-1β嵌合体；

3）中和IL-1β的单克隆抗体；

4）可溶性IL-1诱饵受体。

显然，制造中和IL-1β的抗体是直截了当的方法。最近，针对人源化抗IL-1β抗体的生产，已经颁发了几项新专利（图3）。

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