IL-6，至关重要的多功能细胞因子

白介素6（interleukin 6，IL-6），是与炎症相关最为典型的细胞因子。它通过调节免疫和炎症反应，在宿主防御中发挥着重要作用。

现在就来和大家聊聊，IL-6的起源、特性、功能与应用。

01 发现过程

上世纪70年代，IL-6最早被Kishimoto小组鉴定为由T细胞产生的可溶性蛋白，可激活B细胞分化为产生抗体的细胞，因此，它最初被称为B细胞刺激因子2（BSF-2）。

1986年，研究人员在成纤维细胞中，发现了IFN-β2和一个26-kD的蛋白，它们被证明与BSF-2相同。同年，人BSF-2基因的cDNA被成功克隆。

1987年，肝细胞刺激因子和浆细胞瘤生长因子被克隆，它们也被证明是IL-6，同时证实了该蛋白质的多种生物活性。

1988年，在题为“急性期和免疫反应的调节：一种新的细胞因子”的会议上，该分子被首次命名为IL-6^[1]。

02 理化特性

IL-6是一个小分子糖蛋白，分子量为19-28kDa，由184个氨基酸形成四个α螺旋结构，通常以单体形式存在，等电点为5.0。编码人IL-6的基因位于染色体7p15-21，包括4个内含子和5个外显子。IL-6有3个受体结合位点，包括1个特异性受体IL-6R (IL-6 binding receptor protein，IL-6R）结合位点，和2个gp130（signal-transducing protein）结合位点^[2]。

03 白介素6的产生

IL-6可以由淋巴样和某些非淋巴样细胞产生，如T淋巴细胞、B淋巴细胞等淋巴样细胞，巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、肥大细胞等非淋巴样细胞等。此外，成纤维细胞、内皮细胞、角质形成细胞、肾小球系膜细胞及肿瘤细胞等细胞也可以分泌IL-6^[2]。

IL-6表达的主要激活因子是IL-1b和肿瘤坏死因子(TNF-α)。另外，IL-1、TNF、IFN-β、PDGF、LPS和PMA等，对IL-6的产生具有正调节作用^[2]。

04 生物功能

a) 信号传导

IL-6的受体蛋白，由特异性的IL-6结合受体蛋白（IL-6R），和被称为信号转导蛋白的gp130所组成。按照信号传导方式的差异，IL-6参与的信号途径，可以分为经典信号通路（classical signaling）和转信号通路（Trans-signaling）。2种信号通路中，IL-6都是首先与受体结合，再通过CBD结构域与gp130结合，但不同的受体结合方式会引发不同的生物学效应。

经典信号通路主要出现在白细胞和肝细胞中。这些细胞会同时表达mIL-6Rα和gp130，并促进抗炎反应。相反，转信号通路可以在所有表达gp130的细胞中发生，并导致促炎反应。这些促炎和抗炎反应，由IL-6与IL-6R和gp130的六聚体复合物引发。IL-6与IL-6R和gp130的六聚体复合物激活Janus激酶(JAK)，进而激活三种可能的下游信号通路。

在途径1中，JAK诱导自身酪氨酸磷酸化，随后激活信号转导和转录3(STAT3)的二聚化。在途径2中，JAK激活Ras/Raf途径，随后导致有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)过度磷酸化，并增加其丝氨酸/苏氨酸激酶活性。途径3涉及磷酸肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶的激活B(PKB)/Akt通路，其中JAK磷酸化并激活PI3K，然后将某些磷脂酰肌醇，磷酸化为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。反过来，PIP3磷酸化并激活PKB/Akt，后者被募集到质膜。这种PI3K/Akt通路有助于NF-кB的激活。

STAT3、MAPK、PKB/Akt通路和NF-кB的激活，导致了各种病理状况，例如癌症、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、糖尿病、贫血、炎症性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)和阿尔茨海默病(AD)等^[3]。

b) 生物学活性

IL-6是一种具有多效活性的细胞因子，可以促进多种细胞的增殖和分化，也可以加速肝细胞急性期蛋白的合成，还可以抑制M1髓性白血病细胞系的生长，促进其成熟和分化，抑制黑素瘤、乳腺癌细胞的生长。

如上图所示，IL-6可以诱导肝脏中急性期蛋白的合成，例如C反应蛋白(CRP)、补体（C3）、纤维蛋白原（FG）、血小板生成素（TPO）、血清淀粉样蛋白A（SAA）和铁调素（Hepc），同时抑制白蛋白的产生。

IL-6通过刺激抗体，产生并诱导幼稚CD4+T细胞分化为效应T细胞，在获得性免疫反应中也发挥着重要作用。

IL-6激活血管内皮细胞产生IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间粘附分子(ICAM)-1和C5a受体，并诱导血管内皮钙粘蛋白分解。

此外，IL-6还可以促进几种非免疫细胞的分化或增殖。

由于其具有多效活性，持续缺乏或过度产生IL-6，会导致各种疾病的发生和进一步恶化。IL-6的过量产生，在病理上与Castleman病的淋巴结肿大有关，而滑液中过量的IL-6会刺激成纤维细胞样滑膜细胞，产生血管内皮生长因子(VEGF)，及核因子受体激活因子kB(NF-kB)配体(RANKL)，加重类风湿性关节炎患者的血管生成和骨质疏松症。IL-6支持浆母细胞的存活，浆母细胞在视神经脊髓炎患者中产生抗水通道蛋白4(AQP-4)抗体^[4]。

05 临床意义

IL-6在临床上与多种疾病的发生具有明显关系。IL-6表达失调可引起许多疾病或导致疾病恶化，其临床表现主要为——发病时IL-6水平增高。

IL-6上升的水平与疾病进展有一定相关性，通过对病人体液中IL-6水平的检测，可反映患者的病情变化和治疗效果^[2][5]。

a) IL-6与自身免疫疾病：类风湿性关节炎、艾滋病、Castleman病等疾病患者体内的IL-6水平均有升高。

b) IL-6与炎症及感染：烧伤、术后、感染、器官移植患者都有明显的血清IL-6水平增加。新冠患者体内IL-6也有明显增加。

c) IL-6与肿瘤：浆细胞瘤、非Hodgkin淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞性白血病等肿瘤患者体内IL-6水平有显著升高，血清中IL-6水平和疾病严重程度相关。

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参考文献：
1. Sujin Kang et al. Historical overview of the interleukin-6 family cytokine.2020. J. Exp. Med. 2020 Vol. 217 No. 5
2. 《现代临床医学免疫学检验技术》，李天星，陈建明，蒲晓允，赵树铭，2014年第一版
3. S. Kaur et al. A Panoramic Review of IL-6: Structure, Pathophysiological Roles and Inhibitors.2020. Bioorganic & Medicinal Chemistry.
4. Toshio Tanaka et al. Interleukin (IL-6) Immunotherapy.2018. Cold Spring Harb Perspect Biol
5. Toshio Hirano. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer.2020. International Immunology, Vol. 33, No. 3, pp. 127–148