文献解读 | 肠道微生物影响睡眠不足引起的炎症和神经损伤
Source: Elabscience®Published: 2022-04-29
睡眠不足(SD)或睡眠紊乱会导致持续炎症反应,激活大脑中的星形胶质细胞和小胶质细胞,导致更高水平的促炎因子和神经损伤。
S100B主要由星形胶质细胞表达,在发展中的中枢神经系统中,作为神经营养因子和神经元存活蛋白。在成人机体中,由于神经系统损伤,S100B通常升高,这使它成为一个潜在的临床标志物。
在动物模型中,肠道微生物通过控制免疫激活和小胶质细胞功能,参与调节宿主免疫系统和神经功能。
肠道微生物代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)显示了调节小胶质细胞的成熟和功能,被推测在微生物-肠道-大脑轴串扰中发挥中介作用。
越来越多的证据表明,肠道微生物可以影响肠道屏障的通透性,增加肠道内毒素的渗漏,激活TLR4,最终导致炎症反应的失调。
▲ 肠道微生物群调节与睡眠剥夺相关的
炎症反应和认知障碍的示意图
睡眠不足(SD)会导致HPA轴激活增加和肠道失调。肠道微生物组的改变通过破坏肠道屏障增加有害代谢物的泄漏,导致炎症反应。外周炎症和短链脂肪酸(SCFAs)通过增加血脑屏障(BBB)的通透性进一步影响中枢免疫,导致神经炎症和认知损害的增加。接受SD粪菌移植(FMT)的小鼠表现出类似的睡眠剥夺的有害症状。
北京大学第六医院陈文浩/陆林 团队随机选取SD前后健康受试者的粪便样本,并将其移植到GF小鼠体内。发现SD粪菌移植(FMT)可激活TLR4和NF-κB信号通路并损害受体小鼠的认知功能。
含有SD菌群的小鼠在海马和内侧前额叶皮层中也表现出神经炎症和小胶质细胞活动的增加。这些发现表明, 肠道菌群失调会导致 SD 引起的外周和中枢炎症过程以及认知缺陷,这可能为潜在的干预措施开辟道路,从而减轻睡眠不足的不利后果。
这项研究以《Gut microbiota modulates the inflammatory response and cognitive impairment induced by sleep deprivation》为题发表于国际期刊《Molecular Psychiatry》(IF=15.99)
急性睡眠缺失会导致外人群促炎细胞因子水平急剧升高,包括TNF-α、IL-1β、IL-6,并且抗炎细胞因子IL-10水平较低。
SD后,粪便微生物组α-多样性显著降低,肠屏障通透性标志物血清连蛋白水平显著升高,血脑屏障通透性标志物血清S100B水平显著升高。
这些结果表明SD导致认知障碍和外周炎症通路激活的增加。和人的结果相似,SPF小鼠睡眠缺失会导致皮质酮、TNF-α、IL-1β、IL-6水平显著升高,并且抗炎细胞因子IL-10水平显著降低。
相比之下,在GF小鼠中,这些炎症细胞因子的水平没有差异,这表明GF小鼠在SD诱导下的炎症反应较SPF小鼠弱。SPF和GF小鼠的血清S100B水平显著增高。
▲ 肠道微生物群的缺失抑制了睡眠剥夺(SD)
诱导的小鼠炎症反应和认知障碍
a. 小鼠睡眠剥夺和行为测试的示意图。
b. 在无特定病原体 (SPF) 和无菌 (GF) 小鼠中,SD后血清皮质酮水平增加。
c.-f. 睡眠剥夺显着增加血清 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 水平,并显着降低 SPF 小鼠的 IL-10 水平,GF 小鼠没有差异。
g. 睡眠剥夺显着增加了 SPF 小鼠的血清 LPS 水平,而在GF小鼠中没有差异。
h. 小鼠结肠中PAS和Muc-2 的免疫组织化学染色。比例尺=50μm。
i.-j. 免疫组化染色定量显示,SPF小鼠杯状细胞阳性细胞面积和结肠Muc-2在SD后显着减少,GF小鼠无差异。
k. SD后 SPF 和 GF 小鼠血清中血脑屏障通透性标志物S100β均增加。
l.-m. 行为测试表明,在SPF小鼠SD24小时后,NOR测试中的新奇偏好(由识别指数(RI)表示)和 Y 迷宫测试中的自发交替显着降低。
数据表示为平均SEM (n=10 12)。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。SR 睡眠恢复,ns 无统计学意义。
研究还观察到SD后用人类微生物菌群处理的小鼠Iba1阳性细胞的数量和面积增加,表明小胶质细胞激活增加。SD后,在接受人类菌群的小鼠血清中,血脑屏障通透性标志物S100B显著增加。
这些结果说明,肠道微生物群的改变可能是引发神经炎症的主要事件。而神经炎症与SD诱导的认知障碍消退有关。在NOR试验中,与rBL小鼠相比,SD相关菌群处理的小鼠RI降低。在Y迷宫试验中,rSD小鼠与rBL小鼠相比,交替率也降低了12.97%。
此外,FMT小鼠的认知表现与脑内循环丁酸水平和神经炎症水平显著相关。
综上所述,人类SD菌群的传递导致FMT小鼠神经炎症和认知损伤的增加。
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