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文献解读| IF=11.600!徐州医科大学揭秘血小板调控结直肠肿瘤相关巨噬细胞表型分子机制

Source: Elabscience®Published: 2023-06-21

结直肠癌是世界上第三大常见的癌症,是致死率极高的恶性肿瘤之一,其死亡率在全球癌症中位居第二。尽管结肠癌的早期诊断方法和分子治疗靶点相关研究有了进展,但结肠癌患者的死亡率仍然很高,因此进一步阐述其分子机制,寻找新颖的治疗靶点的需求极为迫切。


来自徐州医科大学的李同学,就以第一作者的身份在国际期刊Theranostics上,发表一篇关于结直肠癌治疗的最新研究成果,深入揭示了血小板通过调控PSGL-1/JNK/STAT1信号通路激活TAMs C5a/C5aR1轴的分子机制,为结直肠癌的临床治疗提供新的策略。


本信息


英文标题Platelets promote CRC by activating the C5a/C5aR1 axis via PSGL-1/JNK/STAT1 signaling in tumor-associated macrophages

中文标题:血小板可通过肿瘤相关巨噬细胞PSGL-1/JNK/STAT1信号通路,激活C5a/C5aR1轴促进结直肠癌发展

发表期刊:Theranostics

影响因子:11.600

第一作者单位:徐州医科大学

通讯作者单位:徐州医科大学

使用Elabscience®的产品

产品货号

E-AB-F0994UE

检测靶标

APC Anti-Mouse CD86 Antibody[GL-1]

应用

流式实验

种属

小鼠

检测样本

小鼠

                               发表文章中使用Elabscience产品


研究摘要


结直肠癌(CRC)是全球第三常见的恶性肿瘤。CRC患者可出现血小板数量增多的症状,且血小板的数量与结直肠癌的发展密切相关。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是CRC肿瘤微环境中浸润的主要免疫细胞,其表面的C5aR1参与调节肿瘤细胞的增殖和迁移能力。在病理条件下,血小板可通过调节TAMs表型影响肿瘤生长和转移,然而,在结直肠癌中,血小板如何调节TAMs表面C5aR1表达的机制仍不清楚。


基于此,团队提出了CRC肿瘤微环境中血小板调控肿瘤相关巨噬细胞表型的设想,利用多重免疫荧光技术检测CRC组织芯片中血小板与TAMs C5/C5a表达的相关性;以及利用流式细胞术检测移植瘤中TAMs C5aR1、CD86的表达量等实验验证该设想。最后,本研究进一步明确了CRC发展的分子机制,并为CRC患者提供了一种潜在治疗策略。


                                         

                                       图1 通过PSGL-1调控的JNK/STAT1信号传导,血小板驱动C5转录的示意图


在CRC微环境中,血小板通过CD62P作用于TAMs上的PSGL-1,活化JNK/STAT1信号通路,诱导C5转录,激活C5a/C5aR1轴,进而调控TAMs向促肿瘤表型转变,促进肿瘤的生长和转移。


研究发现与创新


►►►研究思路

                                                                   


►►►创新性


01 该研究从血小板调控TAMs极化入手,探明该调控机制,将为结直肠癌的治疗提供新的切入点;

02 深入揭示血小板通过调控PSGL-1/JNK/STAT1信号通路激活TAMs C5a/C5aR1轴的分子机制,为结直肠癌的临床治疗提供新的策略。


实验结果展示

                                             

                                                             图2:血小板依赖于C5a/C5aR1轴调节TAMs极化

图A、E、I:ELISA检测肝脏C5a浓度;图B、F、J:ELISA测定血清C5a浓度;图C、G、K:流式细胞术检测C5aR1+ TAMs的表达;图D、H、L:Real-time RT-PCR检测C5C5ar1基因mRNA水平;图M:Real-time RT-PCR检测BMDM中C5Il10基因mRNA水平;图N:尾静脉注射给与对照荷瘤小鼠及TPO荷瘤小鼠等量同型对照抗体或抗C5aR1单抗(1 mg/kg)(n=7/组),每两天监测肿瘤体积,并记录肿瘤重量;图O:建立Aurkafl/flAurkafl/fl;Cd19cre/+小鼠移植瘤模型,尾静脉注射给与等量同型对照抗体或抗C5aR1单抗(1 mg/kg)治疗(n=4/组),每两天监测肿瘤体积,并记录肿瘤重量。n.s.,not significant;*,P<0.05;**,P<0.01。


我们检测了血小板模型中TAMs的极化的机制。图2实验结果表明,血小板的增加可能通过C5a/C5aR1诱导TAMs向M2型极化,从而促进结直肠癌的生长。


                                               

                                                             图3 CRC患者肿瘤内血小板数量与C5a蛋白水平呈正相关


图A:BioGPS分析Psgl1mRNA在不同细胞中的表达;图B:GEPIA2分析PSGL-1在正常和结直肠癌患者中的表达;图C:GEPIA2软件分析PSGL-1和C5表达的相关性;图D:分析C5/C5a+细胞数与其25μm内血小板数量的相关性;图E:C5/C5a+PSGL-1+TAMs+细胞数与血小板数量的相关性;图F:GEPIA2分析PSGL-1在不同分期结直肠癌患者中的表达情况。


我们检测了CRC组织芯片中血小板数量与C5a蛋白水平的相关性。在结直肠癌患者中,血小板升高通过PSGL-1活化TAMs中C5a/C5aR1轴,促进C5转录和C5a分泌。

结论


在此项研究中,研究人员通过多种高血小板结直肠癌小鼠模型,发现血小板能够促进结直肠癌的生长及转移。进一步的研究表明,血小板通过CD62P与TAMs上PSGL-1结合,激活JNK/STAT1通路,上调TAMs中C5 转录水平,进而通过C5a/C5aR1轴促进结直肠癌发展该研究揭示了血小板通过免疫细胞影响肿瘤疾病发展的分子机制。


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