铁死亡与其他细胞死亡类型的区别
Source: Elabscience®Published: 2022-03-18
铁死亡
定义
铁死亡（Ferroptosis）是于2012年被命名的一种新的细胞死亡类型，其主要特征为脂质活性氧增多及细胞内亚铁离子累积。铁死亡的机制研究是近几年来的研究热点，已有研究表明，铁死亡的发生可以被脂质、铁、氨基酸等几种代谢途径调控[1]。
图1. 铁死亡相关的代谢途径[2]
特征
① 形态方面
● 细胞发生铁死亡的主要特征，体现在线粒体的形态变化上。过量铁负载引发的质膜过氧化，会改变质膜的流动性和完整性，使线粒体外膜破裂，体积缩小，嵴减少或消失，最终导致线粒体功能缺失。
② 代谢方面
● 在铁死亡的发生过程中，除了细胞内铁和亚铁离子的积累、活性氧物质（ROS）的增加，通常还伴随着谷胱甘肽代谢水平的降低及其他变化。
检测方式
① 形态学检测
● 主要通过电镜，检测线粒体的形态变化及细胞膜的完整性；
② 相关基因的检测
● 如GSH稳态调节基因、CHAC1、NFE2L2等基因的变化；
③ 相关蛋白的检测
●如CHAC1蛋白、GPX4蛋白的变化等；
④ 相关代谢的检测
●细胞内铁/亚铁离子、ROS、脂质过氧化产物的变化。
除铁死亡外，已知的细胞死亡常见类型还有凋亡、坏死、自噬等，它们的特征及诱发机制存在明显的区别。研究中可以利用这些特征，来区分细胞的死亡类型。
其他细胞死亡类型&调控机制
细胞凋亡是一种受到基因激活与精确调控的、细胞程序性死亡的过程。
细胞凋亡的过程大致可以分为四个阶段：
① 凋亡信号的接收与转导；
② 凋亡基因的激活与相关酶类等物质的合成；
③ 由核酸内切酶和胱天蛋白酶（caspase）主要执行的凋亡过程；
④ 凋亡小体的清除。
Caspase是细胞凋亡过程的中心环节，其活化主要通过死亡受体途径（也称外部途径）和线粒体途径（也称内部途径）来实现。
细胞坏死（Necrosis）
细胞坏死被认为是一种不受调节的非程序性细胞死亡过程，通常由各种病理因素，如缺氧、物理或化学应激、病原体刺激、免疫反应等造成，是一种被动的细胞死亡方式。其过程涉及TNF受体超族成员6（Fas）和肿瘤坏死因子受体（TNFR）的激活，细胞应激诱导的激酶受体相互作用蛋白1（RIP1）和RIP3相互作用及激活。
图3. 细胞坏死相关的调控途径[4]
细胞自噬（Autophagy）
细胞自噬是真核生物中保守地对细胞内物质进行周转的重要过程。在这一过程中，一些被损坏的蛋白等大分子，或整个细胞器，被双层膜结构的自噬小泡包裹后，运送至溶酶体（动物）或液泡（酵母和植物）中降解，产生小分子物质。这些物质将成为细胞自我更新所需的营养元素和材料。自噬的发生有四个阶段：诱导、成核、延伸和融合。调控主要涉及自噬相关基因（ATG）家族和微管结合蛋白1轻链3（LC3）蛋白的转化。
图4. 细胞自噬相关信号通路[5]
总结
研究证明，铁死亡与肿瘤、神经系统疾病等多种疾病的病理生理过程密切相关，所以铁死亡研究是近年来疾病研究的热点和焦点。
铁死亡调控也涉及其他细胞死亡类型。铁死亡研究中一个重要的目标，是确定铁依赖性ROS的代谢途径，与其他的细胞死亡类型区分开来。
了解每一种细胞死亡类型的特点及特征指标，在研究中通过相关指标的检测去判断，对铁死亡调控机制，及铁死亡与其他细胞死亡类型关系的探究，具有异常关键的意义。
几种常见的细胞死亡类型对比
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类型 |
诱发因素 |
形态特征 |
常见检测指标 |
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铁死亡 |
铁离子积累 |
细胞膜：质膜没有破裂、起泡现象 |
铁，谷胱甘肽，MDA，GPX4，ROS，LPO，LDH细胞毒性 |
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细胞质：线粒体小；线粒体膜密度浓缩 |
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细胞核：核大小正常；染色质不凝聚 |
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凋亡 |
正常生理条件下的基因调控 |
细胞膜：质膜起泡；细胞聚集 |
Caspas系列， TUNEL，Bcl-2，Annexin-V，CCK8，线粒体膜电位 |
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细胞质：假足收缩；细胞体积减小 |
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细胞核：核体积的缩小，染色质凝聚 |
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坏死 |
病理因素或损伤被动引发 |
细胞膜：质膜破裂 |
己糖胺酶，Calcein-AM，Annexin-V，ATP |
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细胞质：肿胀；胞质细胞器的肿胀 |
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细胞核：中度染色质浓缩 |
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自噬 |
营养缺乏或激素诱导 |
细胞膜：无变化 |
LC3，ATG系列蛋白 |
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细胞质：双膜自噬空泡的积累 |
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细胞核：染色质不凝聚 |
●参考文献●
[1] Li J, Cao F, Yin H L, et al. Ferroptosis: past, present and future. Cell Death Dis, 2020, 11(2): 88.
[2] Zhang S, Xin W, Anderson G, et al. Double-edge sword roles of iron in driving energy production versus instigating ferroptosis. Cell Death and Disease, 2022(13): 40-53.
[3] Tummers B, Green D R. Caspase-8: regulating life and death. Immunol Rev, 2017(277): 76-89.
[4] W, Hou, Q, et al. Strange attractors: DAMPs and autophagy link tumor cell death and immunity.[J]. Cell Death & Disease, 2013.
[5] Zhineng J, Yang, Cheng E, et al. The role of autophagy in cancer: therapeutic implications.[J]. Molecular cancer therapeutics, 2011.
