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铁死亡研究-诱导剂和抑制剂的分类与作用机制

Source: Elabscience®Published: 2022-10-11

铁死亡是近10年来热门的细胞死亡研究领域,其发生主要包含三方面的因素:

1.细胞中含有大量多不饱和脂肪酸侧链的磷脂

2.细胞内铁离子积累

3.细胞抗氧化体系受到抑制

经过近十年的研究,目前铁死亡调控途径简单总结如下图:

铁死亡通路图

                                                                                            铁死亡通路图

大量铁死亡相关文献表明,铁死亡研究过程中,除了铁死亡常见特征指标的检测外,靶向不同途径的诱导剂和抑制剂也是必不可少的工具。

本期,我们整理了文献中常见的铁死亡诱导剂和抑制剂的分类及作用机制,供大家参考。


铁死亡诱导剂(FINS) Ferroptosis inducers

根据不同的作用机制,目前已知的铁死亡诱导剂大致可分为四种类型:

1.抑制Xc-系统的I型(Class I FIN)

2. 抑制或降解GPX4的II型(Class II FIN);

3. 消耗辅酶Q10的III型(Class III FIN);

4. 通过铁或多不饱和脂肪酸(PUFA)过载诱导脂质过氧化的IV型(Class IV FIN)。

这四种类型对于铁死亡的诱导都具有较高的特异性,即:在诱导铁死亡的过程中,基本不会激活其他类型细胞死亡的标志物。

利用这些诱导剂开发药物及疗法,可以有效利用铁死亡清除靶细胞(例如癌细胞、炎症细胞、活化的成纤维细胞等),达到治疗疾病的目的。

类型

诱导剂

作用机制

I型

Erastin及衍生物

抑制Xc-胱氨酸摄取

金诺芬

抑制硫氧蛋白还原酶活性

偶氮磺胺吡啶

抑制胱氨酸摄取

对乙酰氨基酚

消耗细胞内谷胱甘肽

L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺

抑制细胞内谷胱甘肽生成

谷氨酸盐

通过抑制谷氨酸转出降低Xc-活性

II型

RSL3

在硒代半胱氨酸活性位点结合GPX4

FIN56

诱导GPX4降解

ML162

在硒代半胱氨酸活性位点结合GPX4

ML210

在硒代半胱氨酸活性位点结合GPX4

DPI10

抑制GPX4活性

DPI13

在其他位点结合GPX4

Altertamine

抑制GPX4活性

顺铂

与GSH结合,使GPX4失活

III型

iFSP1

抑制FSP1活性,减少辅酶Q10生成

他汀类药物

抑制MVA途径

IV型

血红素

增加细胞内不稳定状态的铁

青蒿素

诱导铁蛋白自噬,释放不稳定态的铁

青蒿琥酯

诱导铁蛋白自噬,释放不稳定态的铁

帕拉提尼

增加转铁蛋白表达

FINO2

氧化亚铁离子,促进ROS积累,氧化PUFA

BAY87-2243

抑制线粒体呼吸链复合物I,增加ROS积累

tBOOH

氧化PUFA

                                                                         常见的铁死亡诱导剂及作用机制


铁死亡抑制剂  Ferroptosis inhibitors

目前常见的铁死亡抑制剂,主要针对铁死亡的两个重要特征:亚铁离子过载和脂质过氧化物(LPO)积累,通过减少游离铁、消除自由基、抑制脂质过氧化发挥作用。具体分类和试剂如下表:

类型

抑制剂

作用机制

铁螯合剂

去铁胺

减少细胞中不稳定铁,抑制芬顿反应

去铁酮

Deferasirox

姜黄素

铁调素

抗氧化剂

Ferrostain-1

清除ROS,减少细胞中不稳定的铁

Liproxstain-1

清除ROS,激活Nrf2通路,恢复GPX4水平

Trolox

抑制脂质过氧化

XJB-5-131

靶向线粒体清除ROS

脂氧合酶(LOX)抑制剂

Zileuton

抑制5-LOX

AA861

PD146176

抑制15-LOX

黄芩素

抑制12/15-LOX

ACSL4抑制剂

Troglitazone

抑制ACSL4功能,阻断PUFA的活化和磷脂化过程,减少脂质过氧化原料的生成

Rosiglitazone

Pioglitazone

氮氧化物

TEMPO

阻断芬顿反应,抑制羟基自由基生成

PHOXNO

硒补充

补充GPX4丰度,增强脂质过氧化物清除能力

甲基硒代半胱氨酸

硒代胱胺

                                                                                常见的铁死亡抑制剂及作用机制

铁死亡的研究目前刚刚进入第二个10年,选择性调控铁死亡的机制和方法,将是研究的热点及进展关键,在这一过程中,相应的诱导剂和抑制剂会起到至关重要的作用。


参考文献

1. S Sun, H Tu, L Tang, et al. Research progress in inducers and inhibitors or ferroptosis. China J Phar Toxi, 2020, 34(8): 623-633.

2. SJ Dixon, KM Lemberg, MR Lamprecht, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of non-apoptotic cell death. Cell, 2012, 149(5): 1060-1072.

3. K Shimada, R Skouta, A Kaplan, et al. Global survey of cell death mechanisms reveals metabolic regulation of ferroptosis. Nat Chem Bio, 2016, 12(7): 497-503.

4. W Yang, BR Stockwell. Synthetic lethal screening indentifies compounds activating iron-dependent, non-apoptotic cell death in oncogenic-RAS-harboring cancer cells. Chem Biol, 2008, 15(3): 234-245.

5. J Chen, X Li, C Ge, et al. The multifaceted role of ferroptosis in liver disease. Cell Death Differ, 2022, 29(1): 467-480.

6. TC Xie, X Song, X Sun, et al. Identification of baicalein as a ferroptosis inhibitor by natural product library screening. Biochem Biophys Res Comm, 2016, 473(4): 775-780.

7. M Guerrero, C Garcia, A Palominio, et al. Curcumin reduces renal damage associated with rhabdomyolysis by decreasing ferroptosis-mediated cell death. FASEB, 2019, 33(8): 8961-8975.

8. BR Stockwell. Ferroptosis turns 10: emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell, 2022, 185(7): 2401-2421.


铁死亡常见研究方法

铁代谢对铁死亡的调控

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