文献解读丨Elabscience助力客户揭示了急性肾损伤（AKI）新机制，为靶向治疗AKI提供新思路

南京医科大学的张爱华、贾占军教授团队最新研究成果发表于国际顶级期刊Science子刊Science Translational Medicine，揭示了急性肾损伤（AKI）新机制，为靶向治疗AKI提供新思路。祝贺两位教授及其团队！Elabscience亦非常荣幸能为这一具重大突破意义的研究助力！

基本信息：

文章题目: Nuclear receptor PXR targets AKR1B7 to protect mitochondrial metabolism and renal function in AKI

中文题目：核受体PXR靶向AKR1B7能保护急性肾损伤（AKI）中的线粒体代谢和肾功能

期刊: Science Translational Medicine

影响因子: 17.161

第一作者单位: Nanjing Medical University

通讯作者单位: Nanjing Medical University

引用Elabscience产品

研究背景：

急性肾损伤（AKI）是一种威胁生命的疾病，在全球范围内，每年患者达约1350万例，每年因AKI死亡的病患约为170万人。然而，至今为止，还没有一种十分有效的AKI治疗策略。

正常的肾功能取决于许多不同类型细胞的协同工作，涉及多种能量密集过程。肾近端肾小管上皮细胞的线粒体通过电子转运和氧化磷酸化（OXPHOS）结合三羧酸循环代谢产物的氧化和-氧化分解脂肪酸来合成5'-三磷酸腺苷（ATP）。能量稳态可能由于线粒体代谢的中断而崩溃，从而导致AKI。 由于能量是通过线粒体代谢，因此可以开发一种潜在的策略，通过靶向线粒体代谢来减轻AKI。

核受体控制着肾脏的多种代谢过程，包括肾脏脂质代谢、药物清除、炎症、纤维化、细胞分化和氧化应激。孕烷X受体PXR（pregnane X receptor）是核受体蛋白家族成员，主要在具有管状上皮结构的器官中表达，如肾脏，肝脏和肠道。PXR可通过转录调节下游靶基因的表达而广泛参与人体的物质和能量代谢。PXR的配体激活可能会增加人类疾病，例如胆汁淤积性肝病。但目前为止，尚未有PXR参与AKI发生过程的报道。

在研究PXR在AKI中的作用机制之前，先进行定量蛋白质组分析（iTRAQ），以评估野生型和PXR-/-大鼠肾脏中蛋白质的表达差异。PXR-/-大鼠肾脏中的Aldo-酮基还原酶家族1成员B7（AKR1B7）的表达明显低于野生型对照，这表明AKR1B7可能是PXR的靶基因。之前的研究表明，AKR1B7在小鼠肾脏、类固醇生成组织、肠和肝中都有表达，并被认为在脂质过氧化副产物的解毒、脂质代谢和白色脂肪组织发育的主要调节剂中起重要作用。

因此，PXR控制的AKR1B7可能在维持代谢稳态和器官功能中起重要作用。但是，该途径尚未在肾脏疾病中进行研究。

研究目的：

· PXR的失调是否同样存在于AKI中？

· PXR在AKI的病理过程中发挥着怎样的作用？

实验设计：

通过应用人的肾脏组织、大鼠和小鼠的AKI模型以及肾小管细胞损伤的体外模型来确定PXR/ AKR1B7在AKI中的作用和潜在机制，改善线粒体代谢。

研究发现：

1. AKI患者肾组织中存在PXR下调

 

· P

· PXR 表达在AKI实验组的肾组织中明显降低
· PXR表达与肾小管细胞中血尿素氮（BUN）和血清肌酐（SCr）的峰值浓度呈负相关，证明PXR下调与急性肾小管损伤的发病机制有关
· 用顺铂（cisplatin, CP）诱导小鼠AKI模型，肾脏中PXR表达随诱导天数和诱导剂量增加显著降低

2. PXR基因缺失加速顺铂诱导产生AKI

· PXR 全敲组的血尿素氮、血肌酐及肾小管损伤程度均呈现显著性增加
· 顺铂诱导的PXR-/-大鼠肾脏中BAX和裂解的caspase-3的表达以及TUNEL阳性细胞数量显著增加
· 肾小管损伤标记物肾损伤分子1（KIM-1）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、炎症因子（IL-1, Il-6, TNF-α）以及BAX在顺铂诱导的PXR-/-大鼠肾脏中mRNA表达显著较高
· 顺铂诱导的野生型大鼠肾脏中明显可见线粒体形态改变，且这些形态改变在顺铂诱导的PXR-/-大鼠肾脏中进一步恶化

· PXR失活削弱了AKI中线粒体自噬及其他重要的线粒体功能

3.PCN激活 PXR或过表达的PXR都能够显著缓解AKI表现

研究人员通过PCN激活肾损伤动物模型的PXR，进一步实验发现

· 肾损伤动物模型的血肌酐、血尿素氮及炎症相关基因均有显著的下降

· 能够很大程度上缓解肾小管损伤

通过注入PXR表达质粒进行PXR过表达，发现过表达的PXR同样能够显著缓解AKI表现。

通过体外细胞实验探索PCN激活PXR对AKI作用的内在机制发现，加入PCN后，细胞凋亡率显著下降，且线粒体功能障碍得到明显缓解。

4. 在体内，PXR通过靶向调节AKR1B7发挥保护肾脏功能的作用

· 在PXR 敲除的大鼠模型中，AKR1B7表达下调最为明显；且AKI模型中，AKR1B7亦显著下调

· AKR1B7在顺铂诱导的AKI 模型中能够显著提高肾脏功能

AKR1B7过表达能够显著减少细胞凋亡，并改善线粒体功能障碍，从而保护肾脏。

5. PXR缺陷恶化缺血再灌注（I/R）诱导的AKI

· 缺血再灌注诱导的AKI大鼠模型中，血尿素氮和血清肌酐以及KIM-1, NGAL明显升高
· 缺血再灌注诱导的PXR全敲组大鼠肾小管损伤加剧，细胞凋亡率增加
· 缺血再灌注诱导的PXR全敲组大鼠中，PXR缺陷同样造成线粒体功能障碍
· PXR 激活对于缺血再灌注诱导的AKI同样展现了潜在的治疗前景

研究结论：

本研究表明，核受体PXR通过靶向调控AKR1B7的来改善ROS产生、线粒体和脂质代谢中的线粒体功能障碍，从而明显改善AKI表现。这些研究成果不仅增加了我们对AKI发病机制的理解，而且还提供了可以通过激活PXR/AKR1B7途径治疗AKI的新视角。进一步开发有效且安全的PXR和AKR1B7激动剂或激活剂并对AKI患者进行这些药物的临床试验可能为AKI治疗提供一种可行的策略。

更多信息：

小鼠白介素6(IL-6)酶联免疫吸附测定试剂盒（E-EL-M0044）

小鼠肿瘤坏死因子α(TNF-α)酶联免疫吸附测定试剂盒（E-EL-M3063）