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解析TGF-β的产生及其信号通路

Source: Elabscience®Published: 2023-02-28

本文重点介绍一个在癌症中具有双重作用的角色——TGF-β,重点解析TGF-β的产生及其信号通路,助力大家在肿瘤免疫和靶向研究中取得重大突破。


1 TGF-β超家族简介

转化生长因子-β(TGF-β)是由结构相关的多功能细胞因子组成的超家族,包括TGF-β蛋白、激活素(activins)、抑制素(inhibins)、骨形态发生蛋白(BMPs)和生长分化因子(GDFs)等。TGF-β家族成员参与细胞的生长增殖、分化、凋亡、侵袭、上皮-间充质转化(EMT)和迁移等过程。

TGF-β失调与癌变有关。在癌症早期,TGF-β通过抑制细胞周期进程和促进细胞凋亡,表现出肿瘤抑制作用。但在癌症晚期,TGF-β具有促瘤作用,增加肿瘤侵袭性和转移。因此,TGF-β已成为肿瘤治疗药物开发的一个热门靶点


2 TGF-β的分泌与活化

TGF-β家族的所有配体,最初都是作为前体合成和分泌的,这些前体需要进行加工(去除信号肽,蛋白水解等),产生成熟的同型或异型二聚体配体。

潜在的TGF-β复合物通过二硫键与潜在的TGF-β结合蛋白(LTBP)结合,形成一个大的潜伏复合物(LLC),与细胞外基质(ECM)中的纤维蛋白相互作用,使潜在的TGF-β稳定储存而不是进一步激活。

此外,潜伏的TGF-β还可与Treg或巨噬细胞表面以跨膜糖蛋白A为主的重复序列蛋白(GARP)和LRRC33结合。只有从潜伏复合物中释放出来,TGF-β才能具有活性,并激活其受体。

TGF-β的分泌与活化

Fig 1. A) TGF-β配体作为前体分子的合成与加工;B) 大潜伏复合物(LLC)与细胞外基质(ECM)或主要膜相关蛋白GARP结合[1]


3 TGF-β信号通路

TGF-β通路是典型的膜-核信号传导过程,此过程涉及到受体介导激活Smad转录因子。TGF-β家族配体二聚体与膜上相应的II型受体(TβRII)和I型受体(TβRI)形成复合物,诱导II型受体磷酸化I型受体,并激活其激酶活性,而后I型受体招募并活化下游的Smad蛋白,从而诱导Smad蛋白在细胞核内聚集,并作为转录因子,发挥转录调控作用。

在哺乳动物中,业已鉴定了7种I型受体(ALK1-7)和5种II型受体,并发现了29个配体。


经典/Smad信号转导通路

Smad蛋白(Smad是由线虫的Sma和果蝇的Mad缩写而来)是TGF-β家族受体下游的信号转导分子。在哺乳动物中有八个Smad蛋白:Smad1、Smad2、…Smad8。依据在TGF-β信号转导中的功能差异,它们被分为三类[2]

①受体调控的Smad(receptor-regulated Smad,R-Smad-Smad1/2/3/5/8)

②通用Smad(common Smad,Co-Smad-Smad4)

③抑制型Smad(inhibitory Smad,I-Smad-Smad6/7)

哺乳动物TGF-β/Smad通路中的核心信号

                                                                      Fig 2. 哺乳动物TGF-β/Smad通路中的核心信号[3]


非经典/Smad信号转导通路

细胞中的TGF-β信号传导的多样性,不仅取决于各种配体、受体、Smad介质或Smad相互作用蛋白,还取决于TGF-β激活其他信号通路的能力。

在非典型途径中,TGF-β受体复合物通过其他因子(如TRAF4或TRAF6、TAK1、p38 MAPK、RHO、PI3K-AKT、ERK、JNK或NF-κB)传递信号,间接参与细胞凋亡、上皮-间充质转化、迁移、增殖、分化和基质形成等。

非经典TGF-β信号传导与其他信号传导途径的串扰

                                                                    Fig 3. 非经典TGF-β信号传导与其他信号传导途径的串扰[4]


4 TGF-β的功能:亦正亦邪

TGF-β在肿瘤发展中具有双重作用——它可以通过调节免疫系统和肿瘤微环境(TME),来促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。

TGF-β的抑癌作用

TGF-β由基质细胞表达,包括癌症相关成纤维细胞(CAFs)和肿瘤细胞。在癌症早期阶段,基质细胞或肿瘤细胞分泌的TGF-β通过诱导细胞周期阻滞和促进细胞凋亡,来发挥抑癌作用。

TGF-β的促癌作用

在癌症晚期阶段,大多数肿瘤细胞均可分泌TGF-β,一旦TGF-β水平升高,便可以阻断未成熟的T细胞向Th1细胞分化,促进其向Treg亚群的转化,并抑制树突状细胞的抗原递呈功能,从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。

随着肿瘤的发展,TGF-β能够诱导上皮-间质细胞转化(EMT),使肿瘤细胞获得侵袭和迁移的能力。此转化过程在肿瘤的发生、恶化和转移,及治疗、耐药等方面发挥重要作用。

TGF-β对(非)癌细胞和微环境细胞的调控

                                              Fig 4. TGF-β对(非)癌细胞和微环境细胞的调控[5]


小结// summary

TGF-β信号转导涉及肿瘤的发生、发展和转移。TGF-β的形成有利于肿瘤进展的免疫抑制性TME,阻断TGF-β信号转导可以抑制上皮-间质细胞转化(EMT),增强肿瘤的免疫应答,减少肿瘤的侵袭和迁移,具有良好的临床应用前景。

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